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隨著人們對腫瘤早診意識的覺醒,應該選擇哪種乳癌基因檢測? │ 選擇前您應該認識的乳癌檢測工具「擁有70個基因的檢測系統」4
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隨著人們對腫瘤早診意識的覺醒,應該選擇哪種乳癌基因檢測?選擇前您應該認識的乳癌檢測工具「擁有70個基因的檢測系統」早期乳腺癌化療的困境近年來隨著人們對腫瘤早期發現早期治療意識的覺醒,尤其是在40歲以上的女性人群中大力推廣乳腺標靶檢測,大量的I、II期乳腺癌能夠在腫塊小於5cm,未出現腋下淋巴結轉移或有少量轉移時被檢測出。這類病人的預後較好,經手術切除和放射治療或化療之後,5年生存率得到大幅提升。但在實際的臨床實踐中仍然存在著是否給病人進行化療的困境有大約25%的乳癌患者,在手術切除之後,如果未輔助以化療,腫瘤會發生轉移復發;而對於另外一部分病人,單純的手術切除而不加化療,5-10年內也不會出現腫瘤的轉移復發。然而實際上卻有75%的病人選擇了化療,這意味著有將近一半的病人承受了額外的化療之苦。目前臨床上仍是以腫瘤患者的臨床病理特徵來作為主要標準區分不同預後的患者,例如腫瘤越大、數目越多,則認為病人越需要化療,已經出現腋下淋巴結轉移的病人比沒有轉移的病人更需要化療,這種分類方法相對比較粗放,臨床實踐過程中也發現該種分類準確性有限,有相當一部分被認為是低復發風險的患者後期也出現了復發轉移。在這種情況下,迫切需要一套更精確的分類方法。70基因檢測系統的出現和驗證20世紀末,人類基因組計劃完成,「後基因組」時代來臨之際,生物晶片作為一種高通量研究方法被被用來進行腫瘤「基因表達譜」的研究。在這個過程中,利用基因晶片的研究發現了許多與腫瘤的轉移復發相關的基因,通過評估這些基因在腫瘤組織中的表達水平,從而能夠對腫瘤細胞的轉移復發能力做出比腫瘤的病理特徵更精準的判斷。2002年,荷蘭癌症研究院的研究人員開發了一套乳腺癌多基因檢測Panel,其運用cDNA基因晶片技術,檢測78例淋巴結陰性、年齡<55歲、腫瘤直徑<5cm的新鮮冰凍組織中的RNA表達情況。從25000個候選基因中,篩選出70個與細胞增殖、侵襲、轉移、血管新生等相關的目標基因,組成了70基因檢測系統。在5年和10年遠處復發風險基礎上,根據基因表達與臨床結果的相關性,將患者分為預後良好組及預後不良組。同年該研究組在295名腫瘤患者的樣本中做了獨立的驗證工作,確認了該檢測系統能夠很好的判斷這類患者的預後。正是基於這幾項研究成果,2007年,FDA批准70基因檢測Panel可以在臨床上用於對I、II期未發生腋下淋巴結轉移的病人預後進行評估。隨後的一些驗證工作擴大了70基因檢測系統的適應症,確認了該Panel對於出現1-3個淋巴結轉移陽性的乳癌的預後的判斷也非常出色,這意味著雖然傳統上認為這部分病人的預後比較差,但是也有38%病人不會出現復發轉移。但是對於該檢測系統對於化療效果的指導作用長期以來一直沒有拿到非常堅實的證據,這也是為什麼FDA對70基因檢測的應用範圍只限於判斷預後,而不能指導病人對於化療方案的選擇。無論是NCCN還是ASCO等各種對於乳腺癌的指南也都將該檢測的應用範圍限於判斷預後,而不建議指導化療。為了進一步擴大該檢測的應用範圍,急需獲得對於用藥指導的證據2004年開始的一項基於社區醫院的小規模的前瞻性臨床試驗(RASTER)結果顯示,根據該檢測系統對腫瘤的復發風險評估,可以提供腫瘤病人很好的化療指導。在前期驗證工作的基礎上,2007年開始推動MINDACT臨床試驗,這是第一個針對多基因檢測系統的前瞻性的大規模,多中心,隨機對照臨床試驗,以期獲得70基因檢測對化療指導的高級別的證據。MINDACT初步結果2016年8月份,MINDACT初期的結果已經發表在新英格蘭醫學雜誌上在6693位無腋下淋巴結轉移或1-3個淋巴結轉移的乳癌患者中,根據臨床病理結果發現有1550位患者具有較高的復發轉移風險但是根據70基因分析結果卻顯示這些患者的復發風險較低,這一數字占總人數的23.2%,這批病人被隨機分為輔助化療組與非輔助化療組。結果顯示沒有接受輔助化療患者並且沒有發生腫瘤遠端擴散的5年存活率高達94.7%,而同樣條件下接受輔助化療的早期乳腺癌患者5年存活率也僅僅是95.9%。該結果足以證明通過70基因檢測可以用於鑑別不需要化療的高臨床風險早期乳腺癌患者。在所有3356例高臨床風險患者中,採用70基因檢測指導化療,將減少46.2%(n=1550)的化療使用率。21基因檢測系統的現狀以及與70基因檢測的比較目前在臨床上另外一個應用比較廣泛,最明確的一個檢測Panel是乳腺癌21基因檢測。該檢測系統會評估激素受體陽性,HER2陰性並且沒有發生腋下淋巴結轉移的腫瘤組織中21個基因的表達水平,進而給出一個復發評分來評估腫瘤病人的復發風險。根據評分將患者為高,中,低三個風險檔次,高風險患者需接受內分泌治療和化療,而低風險患者只接受內分泌治療,對於中度風險的患者,化療的有效性仍有待驗證。21基因檢測系統存在的缺陷也是顯而易見的1)適應症範圍相對較小,僅限於激素受體陽性,HER2陰性並且未出現腋下淋巴結轉移的患者,對於出現淋巴結轉移的患者,目前仍沒有足夠的證據來判斷。2)檢測出的不需要化療的患者比例相對較小,大規模的前瞻性臨床試驗TALORx,為了儘量避免病人得不到充分的治療,判斷出的低風險的人群比例僅為15.9%.。3)中間評分是大片灰色地帶,這部分病人並不能夠從檢測中得到明確的化療用藥指導參考文獻:1. Van't Veer L J, Dai H, Van De Vijver M J,et al. Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer[J].nature, 2002, 415(6871): 530-536.2. Van De Vijver M J, He Y D, van't Veer L J,et al. A gene-expression signature as a predictor of survival in breastcancer[J]. New England Journal of Medicine, 2002, 347(25): 1999-2009.3. Bleyer A, Welch H G. Effect of threedecades of screening mammography on breast-cancer incidence[J]. New EnglandJournal of Medicine, 2012, 367(21): 1998-2005.4. Sparano J A, Gray R J, Makower D F, et al.Prospective validation of a 21-gene expression assay in breast cancer[J]. NewEngland Journal of Medicine, 2015, 373(21): 2005-2014.5.Cardoso F, van't Veer L J, Bogaerts J, et al. 70-Gene Signature as an Aid to Treatment Decisions in Early-Stage Breast Cancer.[J]. New England Journal of Medicine, 2016, 375(8):717-729. http://www.ybe.com.tw/hot_297214.html 隨著人們對腫瘤早診意識的覺醒,應該選擇哪種乳癌基因檢測? │ 選擇前您應該認識的乳癌檢測工具「擁有70個基因的檢測系統」 2021-04-28 2022-04-28
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隨著人們對腫瘤早診意識的覺醒,應該選擇哪種乳癌基因檢測?
選擇前您應該認識的乳癌檢測工具「擁有70個基因的檢測系統」

早期乳腺癌化療的困境
近年來隨著人們對腫瘤早期發現早期治療意識的覺醒,尤其是在40歲以上的女性人群中大力推廣乳腺標靶檢測,大量的I、II期乳腺癌能夠在腫塊小於5cm,未出現腋下淋巴結轉移或有少量轉移時被檢測出。這類病人的預後較好,經手術切除和放射治療或化療之後,5年生存率得到大幅提升。

但在實際的臨床實踐中仍然存在著是否給病人進行化療的困境
有大約25%的乳癌患者,在手術切除之後,如果未輔助以化療,腫瘤會發生轉移復發;而對於另外一部分病人,單純的手術切除而不加化療,5-10年內也不會出現腫瘤的轉移復發。然而實際上卻有75%的病人選擇了化療,這意味著有將近一半的病人承受了額外的化療之苦。

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目前臨床上仍是以腫瘤患者的臨床病理特徵來作為主要標準區分不同預後的患者,例如腫瘤越大、數目越多,則認為病人越需要化療,已經出現腋下淋巴結轉移的病人比沒有轉移的病人更需要化療,這種分類方法相對比較粗放,臨床實踐過程中也發現該種分類準確性有限,有相當一部分被認為是低復發風險的患者後期也出現了復發轉移。在這種情況下,迫切需要一套更精確的分類方法。

70基因檢測系統的出現和驗證
20世紀末,人類基因組計劃完成,「後基因組」時代來臨之際,生物晶片作為一種高通量研究方法被被用來進行腫瘤「基因表達譜」的研究。在這個過程中,利用基因晶片的研究發現了許多與腫瘤的轉移復發相關的基因,通過評估這些基因在腫瘤組織中的表達水平,從而能夠對腫瘤細胞的轉移復發能力做出比腫瘤的病理特徵更精準的判斷。

2002年,荷蘭癌症研究院的研究人員開發了一套乳腺癌多基因檢測Panel,其運用cDNA基因晶片技術,檢測78例淋巴結陰性、年齡<55歲、腫瘤直徑<5cm的新鮮冰凍組織中的RNA表達情況。從25000個候選基因中,篩選出70個與細胞增殖、侵襲、轉移、血管新生等相關的目標基因,組成了70基因檢測系統。在5年和10年遠處復發風險基礎上,根據基因表達與臨床結果的相關性,將患者分為預後良好組及預後不良組。

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同年該研究組在295名腫瘤患者的樣本中做了獨立的驗證工作,確認了該檢測系統能夠很好的判斷這類患者的預後。正是基於這幾項研究成果,2007年,FDA批准70基因檢測Panel可以在臨床上用於對I、II期未發生腋下淋巴結轉移的病人預後進行評估。

隨後的一些驗證工作擴大了70基因檢測系統的適應症,確認了該Panel對於出現1-3個淋巴結轉移陽性的乳癌的預後的判斷也非常出色,這意味著雖然傳統上認為這部分病人的預後比較差,但是也有38%病人不會出現復發轉移。

但是對於該檢測系統對於化療效果的指導作用長期以來一直沒有拿到非常堅實的證據,這也是為什麼FDA對70基因檢測的應用範圍只限於判斷預後,而不能指導病人對於化療方案的選擇。無論是NCCN還是ASCO等各種對於乳腺癌的指南也都將該檢測的應用範圍限於判斷預後,而不建議指導化療。

為了進一步擴大該檢測的應用範圍,急需獲得對於用藥指導的證據
2004年開始的一項基於社區醫院的小規模的前瞻性臨床試驗(RASTER)結果顯示,根據該檢測系統對腫瘤的復發風險評估,可以提供腫瘤病人很好的化療指導。在前期驗證工作的基礎上,2007年開始推動MINDACT臨床試驗,這是第一個針對多基因檢測系統的前瞻性的大規模,多中心,隨機對照臨床試驗,以期獲得70基因檢測對化療指導的高級別的證據。

MINDACT初步結果
2016年8月份,MINDACT初期的結果已經發表在新英格蘭醫學雜誌上
在6693位無腋下淋巴結轉移或1-3個淋巴結轉移的乳癌患者中,根據臨床病理結果發現有1550位患者具有較高的復發轉移風險但是根據70基因分析結果卻顯示這些患者的復發風險較低,這一數字占總人數的23.2%,這批病人被隨機分為輔助化療組與非輔助化療組。

結果顯示沒有接受輔助化療患者並且沒有發生腫瘤遠端擴散的5年存活率高達94.7%,而同樣條件下接受輔助化療的早期乳腺癌患者5年存活率也僅僅是95.9%。該結果足以證明通過70基因檢測可以用於鑑別不需要化療的高臨床風險早期乳腺癌患者。在所有3356例高臨床風險患者中,採用70基因檢測指導化療,將減少46.2%(n=1550)的化療使用率。

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21基因檢測系統的現狀以及與70基因檢測的比較
目前在臨床上另外一個應用比較廣泛,最明確的一個檢測Panel是乳腺癌21基因檢測。該檢測系統會評估激素受體陽性,HER2陰性並且沒有發生腋下淋巴結轉移的腫瘤組織中21個基因的表達水平,進而給出一個復發評分來評估腫瘤病人的復發風險。

根據評分將患者為高,中,低三個風險檔次,高風險患者需接受內分泌治療和化療,而低風險患者只接受內分泌治療,對於中度風險的患者,化療的有效性仍有待驗證。

21基因檢測系統存在的缺陷也是顯而易見的
1)適應症範圍相對較小,僅限於激素受體陽性,HER2陰性並且未出現腋下淋巴結轉移的患者,對於出現淋巴結轉移的患者,目前仍沒有足夠的證據來判斷。

2)檢測出的不需要化療的患者比例相對較小,大規模的前瞻性臨床試驗TALORx,為了儘量避免病人得不到充分的治療,判斷出的低風險的人群比例僅為15.9%.。

3)中間評分是大片灰色地帶,這部分病人並不能夠從檢測中得到明確的化療用藥指導

參考文獻:
1. Van't Veer L J, Dai H, Van De Vijver M J,et al. Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer[J].nature, 2002, 415(6871): 530-536.
2. Van De Vijver M J, He Y D, van't Veer L J,et al. A gene-expression signature as a predictor of survival in breastcancer[J]. New England Journal of Medicine, 2002, 347(25): 1999-2009.
3. Bleyer A, Welch H G. Effect of threedecades of screening mammography on breast-cancer incidence[J]. New EnglandJournal of Medicine, 2012, 367(21): 1998-2005.
4. Sparano J A, Gray R J, Makower D F, et al.Prospective validation of a 21-gene expression assay in breast cancer[J]. NewEngland Journal of Medicine, 2015, 373(21): 2005-2014.
5.Cardoso F, van't Veer L J, Bogaerts J, et al. 70-Gene Signature as an Aid to Treatment Decisions in Early-Stage Breast Cancer.[J]. New England Journal of Medicine, 2016, 375(8):717-729.

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