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随著人们对肿瘤早诊意识的觉醒，应该选择哪种乳癌基因检测?选择前您应该认识的乳癌检测工具「拥有70个基因的检测系统」早期乳腺癌化疗的困境近年来随著人们对肿瘤早期发现早期治疗意识的觉醒，尤其是在40岁以上的女性人群中大力推广乳腺标靶检测，大量的I、II期乳腺癌能够在肿块小於5cm，未出现腋下淋巴结转移或有少量转移时被检测出。这类病人的预后较好，经手术切除和放射治疗或化疗之后，5年生存率得到大幅提升。但在实际的临床实践中仍然存在著是否给病人进行化疗的困境有大约25%的乳癌患者，在手术切除之后，如果未辅助以化疗，肿瘤会发生转移复发；而对於另外一部分病人，单纯的手术切除而不加化疗，5-10年内也不会出现肿瘤的转移复发。然而实际上却有75%的病人选择了化疗，这意味著有将近一半的病人承受了额外的化疗之苦。目前临床上仍是以肿瘤患者的临床病理特徵来作为主要标准区分不同预后的患者，例如肿瘤越大、数目越多，则认为病人越需要化疗，已经出现腋下淋巴结转移的病人比没有转移的病人更需要化疗，这种分类方法相对比较粗放，临床实践过程中也发现该种分类准确性有限，有相当一部分被认为是低复发风险的患者后期也出现了复发转移。在这种情况下，迫切需要一套更精确的分类方法。70基因检测系统的出现和验证20世纪末，人类基因组计划完成，「后基因组」时代来临之际，生物晶片作为一种高通量研究方法被被用来进行肿瘤「基因表达谱」的研究。在这个过程中，利用基因晶片的研究发现了许多与肿瘤的转移复发相关的基因，通过评估这些基因在肿瘤组织中的表达水平，从而能够对肿瘤细胞的转移复发能力做出比肿瘤的病理特徵更精准的判断。2002年，荷兰癌症研究院的研究人员开发了一套乳腺癌多基因检测Panel，其运用cDNA基因晶片技术，检测78例淋巴结阴性、年龄<55岁、肿瘤直径<5cm的新鲜冰冻组织中的RNA表达情况。从25000个候选基因中，筛选出70个与细胞增殖、侵袭、转移、血管新生等相关的目标基因，组成了70基因检测系统。在5年和10年远处复发风险基础上，根据基因表达与临床结果的相关性，将患者分为预后良好组及预后不良组。同年该研究组在295名肿瘤患者的样本中做了独立的验证工作，确认了该检测系统能够很好的判断这类患者的预后。正是基於这几项研究成果，2007年，FDA批准70基因检测Panel可以在临床上用於对I、II期未发生腋下淋巴结转移的病人预后进行评估。随后的一些验证工作扩大了70基因检测系统的适应症，确认了该Panel对於出现1-3个淋巴结转移阳性的乳癌的预后的判断也非常出色，这意味著虽然传统上认为这部分病人的预后比较差，但是也有38%病人不会出现复发转移。但是对於该检测系统对於化疗效果的指导作用长期以来一直没有拿到非常坚实的证据，这也是为什么FDA对70基因检测的应用范围只限於判断预后，而不能指导病人对於化疗方案的选择。无论是NCCN还是ASCO等各种对於乳腺癌的指南也都将该检测的应用范围限於判断预后，而不建议指导化疗。为了进一步扩大该检测的应用范围，急需获得对於用药指导的证据2004年开始的一项基於社区医院的小规模的前瞻性临床试验（RASTER）结果显示，根据该检测系统对肿瘤的复发风险评估，可以提供肿瘤病人很好的化疗指导。在前期验证工作的基础上，2007年开始推动MINDACT临床试验，这是第一个针对多基因检测系统的前瞻性的大规模，多中心，随机对照临床试验，以期获得70基因检测对化疗指导的高级别的证据。MINDACT初步结果2016年8月份，MINDACT初期的结果已经发表在新英格兰医学杂志上在6693位无腋下淋巴结转移或1-3个淋巴结转移的乳癌患者中，根据临床病理结果发现有1550位患者具有较高的复发转移风险但是根据70基因分析结果却显示这些患者的复发风险较低，这一数字占总人数的23.2%，这批病人被随机分为辅助化疗组与非辅助化疗组。结果显示没有接受辅助化疗患者并且没有发生肿瘤远端扩散的5年存活率高达94.7%，而同样条件下接受辅助化疗的早期乳腺癌患者5年存活率也仅仅是95.9%。该结果足以证明通过70基因检测可以用於鉴别不需要化疗的高临床风险早期乳腺癌患者。在所有3356例高临床风险患者中，采用70基因检测指导化疗，将减少46.2%（n=1550）的化疗使用率。21基因检测系统的现状以及与70基因检测的比较目前在临床上另外一个应用比较广泛，最明确的一个检测Panel是乳腺癌21基因检测。该检测系统会评估激素受体阳性，HER2阴性并且没有发生腋下淋巴结转移的肿瘤组织中21个基因的表达水平，进而给出一个复发评分来评估肿瘤病人的复发风险。根据评分将患者为高，中，低三个风险档次，高风险患者需接受内分泌治疗和化疗，而低风险患者只接受内分泌治疗，对於中度风险的患者，化疗的有效性仍有待验证。21基因检测系统存在的缺陷也是显而易见的1）适应症范围相对较小，仅限於激素受体阳性，HER2阴性并且未出现腋下淋巴结转移的患者，对於出现淋巴结转移的患者，目前仍没有足够的证据来判断。2）检测出的不需要化疗的患者比例相对较小，大规模的前瞻性临床试验TALORx，为了尽量避免病人得不到充分的治疗，判断出的低风险的人群比例仅为15.9%.。3）中间评分是大片灰色地带，这部分病人并不能够从检测中得到明确的化疗用药指导参考文献：1. Van't Veer L J, Dai H, Van De Vijver M J,et al. Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer[J].nature, 2002, 415(6871): 530-536.2. Van De Vijver M J, He Y D, van't Veer L J,et al. A gene-expression signature as a predictor of survival in breastcancer[J]. New England Journal of Medicine, 2002, 347(25): 1999-2009.3. Bleyer A, Welch H G. Effect of threedecades of screening mammography on breast-cancer incidence[J]. New EnglandJournal of Medicine, 2012, 367(21): 1998-2005.4. Sparano J A, Gray R J, Makower D F, et al.Prospective validation of a 21-gene expression assay in breast cancer[J]. NewEngland Journal of Medicine, 2015, 373(21): 2005-2014.5.Cardoso F, van't Veer L J, Bogaerts J, et al. 70-Gene Signature as an Aid to Treatment Decisions in Early-Stage Breast Cancer.[J]. New England Journal of Medicine, 2016, 375(8):717-729.
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